病例一患者，男，53岁，主因“咳嗽咳痰1月，咯血2次”入院。患者1月前无明显诱因下出现咳嗽咳痰，痰色白，不易咳出，无畏寒发热，无胸闷气急，医院就诊，查肺部CT提示两肺感染性病灶，血常规、血沉、生化、血肿瘤指标、痰找抗酸杆菌、结核DNA、结核抗体、ESR、支气管镜检查及相关灌洗液培养均未见异常，予口服抗生素等对症处理，期间患者自觉咳嗽咳痰较前有所好转，伴咯血2次，痰中带血丝，转本院。体格检查：生命体征平稳，肺部体征无异常。肺部CT平扫示两肺多发结节和斑片状密度增高影，部分结节内有空洞（图1）。经皮肺穿刺病理“左上肺”肉芽肿性炎，内见多量多核巨细胞反应，特殊染色PAS和六胺银染色中见空泡状的孢子[+]，其他特染：网染[+],抗酸[-]。符合肺隐球菌肉芽肿改变。
病例二患者，男性，38岁，以“发现肺部结节1月余”入院。患者无任何不适，既往体健，有长期养鸟史。入院查体无阳性体征。胸部CT示两肺多发结节样改变，以中下肺为主（图2）。血常规、肿瘤标志物、结核抗体均未见异常。左下肺穿刺病理示肺泡腔和间质内见淋巴细胞、浆细胞及多量异物巨细胞和泡沫细胞反应，免疫组化示PAS（+）PASM[+]抗酸[-]网染[+]。诊断肺隐球菌病明确，予以氟康唑治疗。
以上这两个病例其实在临床上并不少见，但这类患者常常被误诊或者漏诊，最主要的原因是对此病广大基层医生还缺乏警惕。接下来将从流行病学、细菌学、临床及影像表现、化验室检查以及诊断和治疗等方面给大家进行介绍。
一、流行病学
隐球菌病（cryptococcosis）是由隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病，最常感染脑、肺、骨或皮肤。以往认为免疫功能受损的患者容易发生，但近十年来随着临床实践的进展，发现肺隐球菌病更多见于免疫功能正常的患者，且发病率有逐渐增加的趋势。
本病分布于世界各地，在免疫功能正常的宿主，肺隐球菌病的年发病率约为0.4/10万~0.9/10万，免疫功能损害者尤其是HIV感染者，年发病率约为6%~10%。美国的资料显示，肺隐球菌病发病率为21%，仅次于肺曲霉病（57%），而高于念珠菌病（14%）。医院调查-年肺部真菌感染病原谱，在97例确诊、临床诊断和拟诊的患者中，发病率依次为曲霉、隐球菌、毛霉、念珠菌等，肺隐球菌感染的比例为13.4%。近年来，隐球菌病的发生率越来越高，在国外已成为AIDS最常见的并发症之一，同时也是AIDS患者死亡的首要原因。因此需要引起我们的重视。肺隐球菌病可发生于任何年龄，儿童少见，40岁到60岁者多见；易感染男性，男女比例在HIV阴性者约为2∶1，HIV阳性者则为5∶1到11∶1。
二、细菌学
其实隐球早在年就被发现了，但直到才最终将其命名为新生隐球菌。隐球菌属有37个种和9个变种，是一种腐物寄生性酵母菌，可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来。鸽粪是新生隐球菌新生变种的自然宿主，被认为是最重要的传染源，干燥鸽粪飞扬形成的气溶胶颗粒直径常常小于2μm，易于到达肺泡。新生隐球菌为圆形或卵圆形酵母菌，直径4～17μm；大部分菌株有宽厚的荚膜包裹，荚膜由粘多糖组成，厚约3～5μm。在HE染色组织切片中，隐球菌呈淡红色，不易察见；用PAS或嗜银染色则清晰可见（图3）。
图3痰液HE染色下隐球菌的表现
三、发病机制
肺隐球菌病感染主要通过呼吸道吸入空气中的隐球菌孢子，鸽粪被认为是最重要的传染源，最初吸入的孢子沉积于肺部并没有荚膜，侵入宿主24小时后孢子获得荚膜，从而获得致病力。多数情况下，隐球菌进入肺部后会定植在气道或肺泡，不产生症状，也无影像学改变。但少数情况下由于机体对其产生免疫反应，形成了肉芽肿，伴有干酪样坏死和小的空洞,但不形成钙化，周围无明显包膜，这是我们称之为肺隐球菌病。
由于隐球菌的荚膜这一特殊结构，隐球菌被巨噬细胞吞噬后无法被杀死，而隐身于巨噬细胞，而巨噬细胞是可以通过血脑屏障进入颅内的，因此如果没有积极治疗，大约有10~20%的肺隐球菌患者会合并隐球菌脑膜炎，而后者的死亡率较高。
四、临床表现
肺部隐球菌病的临床表现多种多样，约1/3到1/2的患者可以无任何症状，仅于胸部X线检查时被发现，常被误诊为肺结核或者肺癌。有些患者隐匿性起病，轻度咳嗽，咳少量粘液痰或血痰，胸痛，低热，乏力及体重下降等（慢性型）。少数病例呈急性肺炎表现，表现为高热、气急、低氧血症，可导致急性呼吸衰竭；偶有胸痛或肺实变和胸腔积液的体征（急性型），此型多见于AIDS患者。当并发脑脊髓膜炎时，则症状明显而严重。常有中等度发热，偶可高热达到40℃，并出现脑膜脑炎的症状和体征。
肺隐球菌病的影像学表现较为多样，且容易误诊为其他疾病。最常见的表现是多发性结节或肿块，可为单侧或双侧，偶尔也局限于一肺叶；结节大小不等，直径约为0.5～6cm，边界多较清楚，形态多不规则，可有分叶及毛刺，40%病灶周边或邻近肺野环有毛玻璃样模糊影，称为“晕征”。大多数病灶位于肺外带及胸膜下，可有边缘光滑的空洞形成并累及胸膜。其他影像学类型包括：①孤立性块影，直径约2cm~7cm，多见于原发性肺隐球菌病；②单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病（图4）；③弥漫性粟粒状阴影（图5）；所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。病变多见于两下肺，正常免疫成人多见多发结节灶、团块和片状渗出影，而免疫损害成人和儿童则以渗出影更多见。肺隐球菌病影像学表现无特异性改变，易与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核、韦格内肉芽肿等疾病相混淆，需要引起重视。
图4隐球菌多发斑片影，内有空洞形成
图5隐球菌呈弥漫性粟粒改变
五、诊断
隐球菌诊断的金标准是显微镜下看到细菌，特点是带有荚膜的隐球菌，但是要在患者的痰液里找到隐球菌却并不容易，痰培养和涂片检查的阳性率一般低于25%，主要原因是隐球菌是细胞内繁殖的真菌。由于新生隐球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至气管冲洗液培养出新生隐球菌，应根据临床具体情况进行判断是否为肺隐球菌感染。当AIDS患者分离出新生隐球菌时则应高度警惕。
隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，约90%隐球菌脑膜炎患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原或相应抗体。临床常用的是抗原检测，分别有三种方法，分别是乳胶凝集试验、胶体金和酶联免疫法，目前由于价格的原因最常用的是前两种。特别是胶体金方法由于操作简单、价格便宜、结果判断简单且敏感性和特异性好，目前被选做筛查的首选方法。这些检验方法的应用需要注意将标本稀释，这样可以有效减少假阳性。
本病的诊断关键是临床医师要提高对该病的警惕性，特别是对于免疫功能正常的无症状的患者，对其影像学变化要保持高度警惕，争取通过组织穿刺获取标本以明确诊断，若无法获取组织时可结合化验室的检查来综合判断。
六、治疗
肺隐球菌的治疗目前对其剂量以及疗程还有一些争议，不过总体认识还是需要积极治疗的，年的美国感染病学会的指南就指出对于没有免疫缺陷的肺隐球菌病患者，如果是轻中度症状者需要服用口服氟康唑每日mg持续6~12个月，而重症患者的治疗方式则是隐球菌脑膜炎类似。除了氟康唑以外，伊曲康唑和伏立康唑也可以选择服用。通常明确诊断或者临床拟诊肺隐球菌病不需要手术治疗，不过如果在经过正规抗真菌治疗后影像学和症状无改善患者可以考虑手术治疗。
以往认为只要诊断肺隐球菌病均要进行脑脊液检查以排除隐球菌脑膜炎，但现在认为如果患者没有症状且血清学检查荚膜抗原滴度很低，同时也没有中枢神经的症状是不需要腰穿。
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