侵袭性真菌病（IFD）是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程，现在仍是导致死亡的重要原因之一。对疑似IFD病例进行临床影像学检查，对疾病的早期发现具有重要作用，有助于指导进一步的检测和治疗。
欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSGERC）近期对IFD的特征进行了修订，明确了影像学在IFD界定中的作用。美国马里兰大学医学院传染病科Baddley等综述了IFD影像学特征的技术数据，指出对IFD特征进行统一化描述，可以提高临床研究的质量，定期回顾IFD患者影像学特点，将为未来诊断指南的修订打下基础。该综述近期发表在ClinicalInfectiousDiseases杂志上，现将主要内容编译如下。
1.概述
统一界定IFD的特征将提高临床研究质量，并有助于区分IFD与临床实践中遇到的其他疾病。最近，EORTC/MSGERC对IFD的定义进行了修订，明确了影像学在界定IFD中的作用（表1）。
表1下呼吸道侵袭性真菌病影像学标准的修订定义
疑似IFD的临床成像有助于早期发现并指导进一步的针对性检测。虽然发现特定病变有可能增加IFD的可能性，但临床影像学对IFD的诊断缺乏特异性。IFD的典型影像学表现包括结节、肿块、节段性或亚节段性实变、肺不张、毛玻璃样阴影、树芽征、空洞或胸腔积液（表2）。
表2胸部计算机断层扫描表现
然而，这些影像学特征也可出现在其他肺部感染或炎症过程中。在特定的临床病程中，晕轮征、反晕征、低密度征和空气新月征等表现，可能更好地区分霉菌感染和非真菌性肺炎。由于影像学和其他诊断技术以及治疗方法和结局评价在过去20年中发生了显著变化，因此临床研究往往无法比较IFD各种影像学病变的真正特异性。
此外，关于IFD的影像学表现结论是根据可能或极可能IFD而得出的，而这些IFD未必是真实的IFD。尽管影像学检查仍然是IFD诊断的基础，但如何选择最佳检查方法以及保证检查结果的有效性，以确保诊断的可靠性和准确性仍然存在争议。
本研究目的是评估影像学在成人肺部IFD诊断和治疗中的作用，重点是侵袭性肺曲霉病（IPA）和肺毛霉菌病（PM）。
2.影像学检查诊断IFD
多种成像技术对诊断和评估胸部疾病有所帮助，包括胸部X射线（CXR）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。这些检查的原理、获益和潜在危害将在下面进一步讨论。
2.1CXR
由于CXR检查的敏感度低，所以目前很少用于免疫功能低下者，特别是较少用于肺炎的早期检测。随着CT技术的发展，其检查辐射量大幅下降，相较而言CXR检查低辐射的优势大不如前。限制重叠肋骨影可见度等数字化射线照片的后处理技术，提高了局灶不透明度的显著性。
然而，这些技术并不能弥补CXR对比度分辨率比CT低的缺陷。很多病变，尤其是小结节（10mm），与其他实质异常难以区分；因此，CXR对机会性肺部感染的诊断可靠性有限。
2.2CT
容积薄层（高分辨率）CT的层厚约1mm，是肺部成像的首选方法。可以使用碘造影剂，但可能发生过敏和造影剂相关性肾病等不良反应。若要检测到典型的血管相关病变，则可能需要造影剂进行CT血管造影以显示出缺损影像，但由于肺组织固有对比度极高，IFD评估通常不需要静脉造影剂。
当转诊患者进行CT检查时，一个需考虑的重要因素就是辐射剂量。胸部CT所需的辐射剂量高度依赖于扫描仪和采集技术。虽然标准胸部CT产生的辐射剂量（2～4mSv）比传统CXR（0.1～0.2mSv）高10～40倍，但更现代的采集技术使用先进的基于模型的降噪算法，允许低剂量采集，仅比CXR的剂量高5倍（1mSv）。
由于许多疑似IFD病例可能患有恶性肿瘤，并且接受过化疗或放疗（放疗与诊断性CT扫描相比，其放射剂量高出～倍），因此诊断性放疗可能产生的晚期不良副作用所产生的影响似乎不那么重要。
CT诊断IFD可提高免疫功能低下患者IPA的早期诊断和治疗水平。薄层CT成像可以在感染早期发现明显的病变，而传统CXR成像不能发现或很好地描述这些病变。CT和MRI等横断面扫描技术是唯一能检测到晕轮征、空气新月征等典型IPA病变的成像方法。
此外，CT在IFD的随访中有一定的作用，可以监测病变的大小，识别血管侵蚀或支气管压迫等可能的并发症，检测感染后期的典型放射形态学表现，以反映疗效和预后。
2.3MRI
与CT相比，MRI的主要优点是无电离辐射，在实体器官中分辨率更高，但MRI也有一些明显的缺点。首先，肺部质子相对稀疏，90%由空气组成，这意味着信噪比本质上很低。其次，与肺部空气-组织界面有关的敏感性伪像会导致MR信号迅速减弱，并且心脏/呼吸运动也会影响图像质量。最常见的禁忌证是佩戴有植入装置（如起搏器、某些颅内动脉瘤夹或血液动力学支持装置）以及患有幽闭恐惧症。
高速梯度系统和回波时间短的序列提高了MRI在诊断IFD中的价值，MRI作为一种替代选择，其敏感度和特异度与CT相当。MRI可在早期发现与出血相对应的高强度T1加权图像的结节。在后期（通常症状出现后≥10天），靶征（T1加权图像上定义为钆强化的高信号边缘区域）和T2加权图像上的反向靶征强烈提示IPA。
然而，获取高质量的MR图像需要对技术进行精心的优化，并且要求患者在20～30分钟的检查时间内能够充分配合，屏住呼吸20～50次，每次持续10～20秒。
2.4PET/CT成像
PET成像中临床上最常用的放射性核素是18-氟-2-脱氧葡萄糖（FDG），可在体内被转运到细胞中并积聚。PET单独成像的缺点之一是图像本身的分辨率很低，而随着PET/CT仪器的发展，这一技术限制已经被攻克。
FDG-PET显像原理是多数肿瘤细胞与正常组织相比具有更高的代谢活性，需要增加表面葡萄糖转运蛋白的表达。计算FDG摄取亲和力，以标准化摄取值（SUV）量化描述，SUV超过2.5提示患恶性疾病的可能性增加。
FDG还可在脑和心肌中积聚，也能在活化的粒细胞和巨噬细胞中积聚，为利用PET寻找炎症性疾病的病灶提供帮助。感染性病变会募集炎性细胞，而炎性细胞与癌细胞一样也具有高代谢率，也可表现出显著的FDG亲和力，导致PET/CT扫描对癌症检测呈假阳性。在某些情况下，这种假定的癌症病变最终归为IPA。
3.IPA的CT表现
IPA的CT表现与机体免疫缺陷的类型或程度以及基础疾病有关。由于检测到的病变是免疫系统对感染的反应，所以免疫抑制程度对影像学表现的影响不容小觑。在严重的免疫抑制期（如中性粒细胞减少阶段），免疫反应可能非常有限。在免疫恢复/重建过程中，反应会增加，病变可能扩大，而这并不一定意味着治疗失败。
IPA的主要影像学表现是边界清楚的病变（结节）。结节可表现有某些辅助征象，如环绕毛玻璃衰减晕，这更加提示为IPA的可能，并代表疾病进展到特定阶段。IPA的非特异性少见表现还包括：实变、空洞性病变、胸腔积液、毛玻璃影、树芽状病变和肺不张。
3.1结节
结节表现为圆形阴影，边缘清晰，最大直径不超过30mm（图1）。对于血液系统恶性肿瘤患者，CT上最常显示的病变是结节，在IFD中比在细菌或病*感染中更常见。然而，结节对IPA是非特异性的，可见于肺部恶性肿瘤、淋巴瘤、继发性恶性肿瘤和细菌感染。
图1患者为原位肝移植受者，图示为CT显示该患者双侧肺部结节状影
微结节是指不连续、圆形、局灶性至少软组织衰减的不透明影，直径不大于3mm，在初诊时也很常见。多个肺叶中较广泛分布的孤立或少量结节，更提示为真菌感染，而免疫功能低下患者局部肺段呈多个、聚集性的小叶中心微结节，则更提示为细菌性或病*性肺炎。
IPA是实体器官移植受者出现肺结节的常见原因。在肝移植受者中，多发性肺结节（直径10～30mm）提示IFD。在肺移植受者中，孤立性大结节（一般无灶周晕）可能提示IPA或其他原因，如肺癌或移植后淋巴增生性疾病。小叶中心树芽结节状影提示小气道炎症性疾病。应用连续CT监测结节性病变的演变，对血液恶性肿瘤患者的预后评估及IPA的随访有一定的价值。
3.2晕轮征
「晕轮征」一词是指在胸部CT上肺部结节或肿块被毛玻璃影晕所环绕，与肺泡出血包围的肺梗死区域相对应（图2A,2B）。晕轮未必有一个完整的°边缘，可能受胸膜、裂隙或邻近亚段性肺不张的影响。一项大型队列研究纳入了很可能为IPA的患者例，多数是血液系统恶性肿瘤患者，肺部CT成像呈现晕轮比例达61%。
图2A,该例急性白血病患者合并有IPA，其CT图像显示右肺下叶有2.5cm结节伴毛玻璃晕和空气支气管征。B,该例嗜中性粒细胞减少症患者很可能合并有IPA，CT图像显示左肺上叶有圆形实变伴毛玻璃样影晕
晕轮征提示IPA的敏感度不一，与患者的免疫抑制程度和感染阶段有关，但特异度有限。在血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少的患者中，70%以上IPA患者在基线CT（症状出现时）可呈现晕轮征。随着时间的推移，该人群的晕轮征比例迅速下降（7天后40%，14天后20%）。在中性粒细胞减少程度较轻者中，如患移植物抗宿主病的造血干细胞移植受者、实体器官移植受者或重症监护病房患者，晕轮征敏感度更低，患儿中可见晕轮征比例也更低。
隐球菌病、结核和念珠菌病的CT表现为结节伴出血导致晕轮征。晕轮征具有预后评估价值，并与患者生存率提高有关，这可能与早期发现疾病推动尽早开始抗真菌治疗有关。
3.3反晕征
反晕征是一种毛玻璃样不透明影，其周围有一个实变环，最初见于隐源性机化性肺炎患者（图3,4A）。在血管侵袭性真菌病的病理组织学检查中，反晕征对应于梗死肺组织周围的外周出血。这种CT征象也被称为「环礁征」，可见于多种疾病，包括肺梗塞（继发于血栓栓塞）、结节病和肺结核。近期有研究显示，该征象更多见于毛霉菌病而非IPA（54%vs.6%,P＜0.）。
图3该例为急性白血病伴毛霉菌病（根霉属）患者，CT图示左肺下叶有4.5×4cm的实变灶，中央伴有毛玻璃影（反晕征），部分延伸至胸膜
图4该例为急性髓细胞白血病伴IPA患者，CT图示右肺下叶有一个3.5cm的肿块，并伴有反晕征。A,9天后，中央坏死缩小，演变为一个稍小的真菌球，而周围薄壁可见。B,通过气管插管空气涌入空洞内，在周围发炎的活体肺组织与中央坏死球之间呈现空气形状，即空气新月征
3.4空气新月征
空气新月征是一个外围新月形空气将空腔壁与内部物质分开的征象（图4B）。对于IPA患者，当结节内坏死组织收缩时，CT上可以看到该征象。空气新月征与晕轮征相比，出现在IPA的病程后期，一般出现在IPA初步诊断后2周左右的CT图像上，通常在更完整的空洞形成之前即可见。
在IPA的随访影像中，可以观察到多达一半到三分之二的病例可见该征象，但在初诊时往往不可见，因此，该征象的诊断价值有限。此外，在非血液病患者或患儿中很少见到空气新月征。该征象在其他真菌感染（尤其是PM）、细菌感染和非感染性疾病中均有报道。空气新月征和空洞的进展通常与中性粒细胞功能恢复有关。
3.5低密度征
非增强CT上的低密度征是一个较低衰减的分散中心区域，见于实变灶或肿块内（图5）。该征象对应于血管侵袭性真菌（如曲霉菌或毛霉菌）引起的梗死区，并先于空洞显像。中央坏死可能与充满空气的支气管突然中断有关，提示潜在的实质变形。低密度征见于结节出现后约1周，空气新月征形成前约1周，可能是IPA的中间影像学阶段，也是IPA诊断的辅助手段。
图5CT图示右肺上叶有一个7cm的三角形肿块，伴有1.5cm的低密度征，提示中央坏死。A,为探查可能存在的血管侵蚀，5天后进行了造影剂增强的CT检查。B,这说明中央坏死甚至比没有增强的初始CT更清晰。
3.6其他IPA征象
IPA患者合并肺部感染和非感染性肺部疾病比较常见，可能影响影像学表现。IPA患者中20%～50%可见肿块、实变区或毛玻璃样影，而这些征象是实体器官移植者的主要影像学表现（图6）。
图6该例为中性粒细胞减少症患者，经证实合并有侵袭性毛霉菌病。在左肺上叶和右肺上、下叶的独立区域，可见由致密实变和毛玻璃影构成的广泛双侧不透明影
支气管壁增厚伴树芽样改变是肺移植受者气道IPA的常见表现，但在IPA中并不常见（图7）。这些征象可能是肺移植受者IPA的唯一影像学征象，因为可能不存在典型的大结节病变。在骨髓再生障碍恢复患者的后期，空洞发生率很高（50%～75%），但在病程早期通常不存在空洞，因此不能用于预测IPA。脓胸（感染性胸腔积液）不常见，并与不良预后相关。
图7该例为中性粒细胞减少症患者，很可能合并IPA，图示左肺下叶上段可见弥漫性树芽状影伴较多的局灶性实变影
4.PM的CT表现
很少有研究专门探索PM的影像学特征。一项研究对恶性血液病患者PM和IPA的CT表现发现，PM患者更有可能出现多发结节（≥10）和胸腔积液。而在PM和IPA患者中，晕轮征的发生率没有显著差异（分别为25%和21%,P=0.93）。
在最近的一项研究中，PM患者的反晕征发生率比IPA患者高（54%vs.6%,P0.）。事实上，另一项研究表明，90%以上的PM白血病患者在发病第一周内可出现反晕征。反晕征对恶性血液病患者PM的早期阶段更具特异性。
另有一项研究纳入了血液系统恶性肿瘤患者（占37%）以及糖尿病和/或实体器官移植患者（占63%），发现实变是PM最常见的表现（65%的病例），其次是空洞（40%）和肿块（25%），只有16%的病例观察到结节。PM患者还多见胸腔积液以及肺外影像学表现。
5.进行影像学检查的指征和时机
免疫重建和抗真菌治疗会对IPA和PM的影像学表现和病程产生影响。临床怀疑IFD时应进行胸部薄层CT检查。由于CXR敏感度低，对于中性粒细胞减少性发热或存在肺部感染体征的患者，CXR诊断意义不明时应进一步行CT检查，而CT表现可能多变且不特异。表3总结了IPA和PM的典型CT表现。
表3侵袭性肺曲霉病或肺毛霉病不同病程中的CT表现
※其他包括实体器官移植受者、重症监护患者和糖尿病患者
非血液病患者影像学表现的显像时机尚不明确。在这部分患者中，IPA和PM均多见实变、肿块和毛玻璃影，而在疾病后期诊断的患者中，空洞征象更多见。在没有明显临床改变的情况下，胸部CT扫描的随访时间不应早于7天。
6.结语
肺部影像学评估是诊断和治疗IFD的一个重要组成部分，推荐使用CT成像。晕轮征（在适当的临床情形下）高度提示IPA，并与疾病的特定阶段相关。空气新月征对IFD诊断无特异性，见于感染后期。相较而言，反晕征和低密度征似乎更多见于PM。
在其他人群中，IPA和PM都更常与「非典型」非结节性表现相关，与实变、毛玻璃样影或支气管壁增厚伴树芽样改变相关。随着免疫抑制患者的范围不断扩大，IFD的非典型征象更多见，特别是在非血液病（非中性粒细胞减少）患者中。EORTC/MSGERC发现了该现象，并在更新的定义中扩大了IFD的影像学标准，纳入楔形、节段性或叶状实变作为IPA的第四个标准，反晕征作为PM的标准。
虽然在临床试验中，IFD标准可仅限于这些确定IFD的影像学特征，但上述提及的肺部CT异常（如树芽状、毛玻璃影弥漫区、脓胸）可以提示IFD，因此这些影像学特征应在适当的宿主风险背景下进行解读，以指导治疗决策。在不同的高危人群中持续监测IFD的影像学特征，将为未来诊断指南的修订打下基础。
投稿及转载：lijing1dxy.cn图文：肺克不克肺题图：站酷海洛文中图片来自于ClinInfectDis.Mar12;72(Supplement_2):S79-S88.doi:10./cid/ciaa.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇